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Nutrição e programação fetal de doenças crônicas: a nutrição dos pais influencia a estrutura e função dos órgãos dos filhos

Acadêmico Carlos Alberto Mandarim-de-Lacerda

Laboratório de Morfometria, Metabolismo e Doenças Cardiovasculares (www.lmmc.uerj.br). Centro Biomédico, Instituto de Biologia. Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.

IMPORTÂNCIA DA ALIMENTAÇÃO DA MÃE

A programação fetal depende do estado nutricional da mãe durante a gravidez e o aleitamento, que pode causar adaptações de desenvolvimento e mudança permanente na fisiologia e metabolismo dos filhos [1]. A programação fetal está associada a mudanças epigenéticas no início da vida (metilação da citosina do DNA, modificações pós-traducionais de histonas e micro-RNAs), sem alterações na sequência de DNA [2, 3].

Existe uma associação entre nutrição dos pais e saúde dos filhos [4, 5]. David Barker introduziu o conceito de que a desnutrição materna pode influenciar permanentemente o metabolismo dos filhos e predispor a doenças cardiovasculares e metabólicas [6]. Além disso, a obesidade materna aumenta o risco de desenvolver complicações de saúde graves nos filhos [7].

O conceito ‘Developmental Origins of Health and Disease’ (DOHaD na sigla em inglês, ou ‘Origens do Desenvolvimento da Saúde e Doenças’) nos ajuda a entender melhor a situação atual. Evidências epidemiológicas e experimentais indicam uma conexão entre o ambiente da primeira infância e a saúde metabólica na idade adulta [8]. A hipótese do ‘fenótipo econômico’ proposta no início dos anos 90 foi essencial para o conceito de DOHaD ao chamar a atenção da comunidade científica para a ligação entre o crescimento fetal e infantil e o comprometimento da tolerância à glicose na vida adulta [6]. O ambiente nutricional adverso no início da vida cria uma situação em que o organismo metabolicamente programado para lidar com a baixa disponibilidade de alimentos não consegue se adaptar ao ambiente rico em energia. Contrariamente, a supernutrição precoce está ligada ao aumento da adipogênese, modificação do comportamento alimentar e controle do apetite dos filhos [9].

IMPORTÂNCIA DA ALIMENTAÇÃO DO PAI

O espermatozoide não é um componente passivo no desenvolvimento do embrião, e condições paternas antes da concepção podem afetar o desenvolvimento embrionário e o crescimento uterino fetal [7, 10, 11].

A informação epigenética contida no gameta masculino, e transmitida ao zigoto através da cópula, é o que chamamos de “origem paterna da transmissão de saúde e doença” (POHaD, na sigla em inglês), permitindo a programação fetal induzida pelo pai [12]. A transmissão fenotípica está relacionada à epigenética, mecanismo que não altera a sequência estrutural do DNA, mas é transmissível e causa uma mudança reversível na expressão gênica [13].

A origem e a transmissão de doenças do pai para os filhos podem estar relacionadas ao reparo defeituoso de danos do DNA do espermatozoide [14]. A primeira etapa neste processo requer a remodelação da cromatina imperfeita por meio da espermiogênese, resultando em espermatozoides liberados nos túbulos seminíferos em um estado imperfeito com cromatina compactada de modo aberrante. A remodelação da cromatina defeituosa aumenta a suscetibilidade dos espermatozoides às quebras da fita de DNA, mediadas pelo estresse oxidativo, aumentando a morte (apoptose) dos espermatozoides e o dano oxidativo ao DNA. O oócito apresenta uma capacidade limitada de reparar o DNA lesado trazido ao zigoto pelo espermatozoide fertilizante. Portanto, o reparo incompleto ou aberrante do dano do DNA paterno pode gerar mutações que afetarão todas as células do corpo porque precede a fase S na primeira divisão mitótica [15].

A obesidade masculina impacta negativamente a composição e função molecular dos espermatozoides, diminuindo sua motilidade, número, morfologia usual, potencial de capacitar e se ligar a um oócito, aumentando o dano ao DNA e disfunção mitocondrial [16]. A obesidade masculina é multifatorial, com alterações na metilação do DNA e uma série de modificações pós-traducionais que afetam as proteínas associadas à cromatina. Uma vez transferidos para o zigoto, os miRNAs (RNA não codificantes) podem causar alterações epigenéticas embrionárias, alterando assim o desenvolvimento do feto [17].

A conexão entre a saúde paterna e os resultados nos filhos foi descrita como sendo dependente do sexo do filho, inicialmente relatada em estudos epidemiológicos. Novos estudos reforçaram a hipótese de que a obesidade paterna exerce efeitos transgeracionais nos filhos, específicos de cada sexo [10, 18]. Além disso, há associação entre obesidade paterna e disfunção das células beta pancreáticas das filhas [19, 20]. Filhos de ambos os sexos de pais obesos são hiperglicêmicos, intolerantes à glicose, com altos níveis de colesterol total e triacilgliceróis, embora a obesidade nem sempre esteja presente [21].

References

1.   Barker DJ. Maternal nutrition, fetal nutrition, and disease in later life. Nutrition 1997;13:807-13

2.   Waterland RA, Jirtle RL. Early nutrition, epigenetic changes at transposons and imprinted genes, and enhanced susceptibility to adult chronic diseases. Nutrition 2004;20:63-8

3.   Aagaard-Tillery KM, Grove K, Bishop J, Ke X, Fu Q, McKnight R, et al. Developmental origins of disease and determinants of chromatin structure: maternal diet modifies the primate fetal epigenome. J Mol Endocrinol 2008;41:91-102 (https://doi.org/10.1677/JME-08-0025)

4.   Ravelli AC, van der Meulen JH, Michels RP, Osmond C, Barker DJ, Hales CN, et al. Glucose tolerance in adults after prenatal exposure to famine. Lancet 1998;351:173-7 (https://doi.org/S0140673697072449 [pii])

5.   Brookheart RT, Duncan JG. Modeling dietary influences on offspring metabolic programming in Drosophila melanogaster. Reproduction 2016;152:R79-90 (https://doi.org/10.1530/REP-15-0595)

6.   Hales CN, Barker DJ. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia 1992;35:595-601

7.   Ornellas F, Souza-Mello V, Mandarim-de-Lacerda CA, Aguila MB. Programming of obesity and comorbidities in the progeny: lessons from a model of diet-induced obese parents. PLoS One 2015;10:e0124737 (https://doi.org/10.1371/journal.pone.0124737)

8.   Plagemann A, Harder T, Schellong K, Schulz S, Stupin JH. Early postnatal life as a critical time window for determination of long-term metabolic health. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012;26:641-53 (https://doi.org/10.1016/j.beem.2012.03.008)

9.   Gluckman PD, Hanson MA. Developmental and epigenetic pathways to obesity: an evolutionary-developmental perspective. Int J Obes (Lond) 2008;32 Suppl 7:S62-71 (https://doi.org/10.1038/ijo.2008.240)

10. Ornellas F, Bringhenti I, Mattos B, Mandarim-de-Lacerda CA, Aguila MB. Father’s obesity programs the adipose tissue in the offspring via the local renin-angiotensin system and MAPKs pathways, especially in adult male mice. Eur J Nutr 2018;57:1901-12 (https://doi.org/10.1007/s00394-017-1473-4)

11. Ornellas F, Carapeto PV, Mandarim-de-Lacerda CA, Aguila MB. Obese fathers lead to an altered metabolism and obesity in their children in adulthood: review of experimental and human studies. J Pediatr (Rio J) 2017;93:551-9 (https://doi.org/10.1016/j.jped.2017.02.004)

12. Soubry A. Epigenetics as a Driver of Developmental Origins of Health and Disease: Did We Forget the Fathers? Bioessays 2018;40 (https://doi.org/10.1002/bies.201700113)

13. McPherson NO, Fullston T, Aitken RJ, Lane M. Paternal obesity, interventions, and mechanistic pathways to impaired health in offspring. Ann Nutr Metab 2014;64:231-8 (https://doi.org/10.1159/000365026)

14. Aitken RJ, Koopman P, Lewis SE. Seeds of concern. Nature 2004;432:48-52 (https://doi.org/10.1038/432048a)

15. Aitken RJ. Founders’ Lecture. Human spermatozoa: fruits of creation, seeds of doubt. Reprod Fertil Dev 2004;16:655-64 (https://doi.org/10.1071/rd04083)

16. Palmer NO, Bakos HW, Fullston T, Lane M. Impact of obesity on male fertility, sperm function and molecular composition. Spermatogenesis 2012;2:253-63 (https://doi.org/10.4161/spmg.21362)

17. Dupont C, Kappeler L, Saget S, Grandjean V, Levy R. Role of miRNA in the Transmission of Metabolic Diseases Associated With Paternal Diet-Induced Obesity. Front Genet 2019;10:337 (https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00337)

18. Ornellas F, Carapeto PV, Aguila MB, Mandarim-de-Lacerda CA. Sex-linked changes and high cardiovascular risk markers in the mature progeny of father, mother, or both father and mother consuming a high-fructose diet. Nutrition 2019;71:110612 (https://doi.org/10.1016/j.nut.2019.110612)

19. Ng SF, Lin RC, Laybutt DR, Barres R, Owens JA, Morris MJ. Chronic high-fat diet in fathers programs beta-cell dysfunction in female rat offspring. Nature 2010;467:963-6 (https://doi.org/10.1038/nature09491)

20. Ornellas F, Karise I, Aguila MB, Mandarim-de-Lacerda CA. Pancreatic Islets of Langerhans: Adapting Cell and Molecular Biology to Changes of Metabolism. In: Faintuch J, Faintuch S, editors. Obesity and Diabetes: Scientific Advances and Best Practice. Cham: Springer International Publishing; 2020. p. 175-90.

21. Tarevnic R, Ornellas F, Mandarim-de-Lacerda CA, Aguila MB. Beneficial effects of maternal swimming during pregnancy on offspring metabolism when the father is obese. J Dev Orig Health Dis 2018;10:1-5 (https://doi.org/10.1017/S2040174418001046)

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